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顽疾抑郁症再次成为大众的关注焦点。《2022年国民抑郁症蓝皮书》显示,中国泛抑郁人数超过9500万,也就是平均每14个人中,就有一个人患抑郁症或徘徊在抑郁症边缘。
不同于大多数其他身体疾病,抑郁症并不会造成身体的疼痛,但却可能在精神上压垮患者。在不少人的认知中,抑郁症被定义成一种“心灵感冒”,似乎不去干预也会痊愈。但实际上,这种看不见的疾病正被大众低估。
(资料图片仅供参考)
抑郁症是一种严重的情感障碍,患者需要及时进行治疗,它除造成情绪低落,意志消沉外,甚至有可能出现危及生命的严重后果。由于缺乏对抑郁症的重视,使得国内抑郁症患者的治疗率不足10%,只有0.5%的患者获得了充分的治疗。
尽管人类已经研发出数十种抗抑郁药物,但抑郁症完全治愈率低,大量患者在达到临床缓解后仍长期存在残留症状,超过一半以上的患者会出现复发的情况。这意味着抑郁症依然是一大顽疾,急需新疗法的上市。
那么现阶段,人类在抗击抑郁症这件事上已经到哪个阶段了呢?又有哪些创新药值得关注呢?
01
抑郁症原理及市场格局
抑郁症是一种极为复杂的疾病,截至今日仍然无法找到它的确切病因。不过,在人类与抑郁症斗争的过程中,逐渐摸清了一些规律,因此提出了“单胺假说”,它被看作是现阶段抑郁症药物研发的主要依据。
20世纪50年代,医生偶然发现抗结核药物单胺氧化酶抑制剂(MAOI)具有提高患者情绪的功效,因此它成为历史上第一款抑郁症药物。后续研究证实,MAOI 药物通过抑制单胺氧化酶起抗抑郁作用,但可惜的是,MAOI药物很容易与扁豆、蘑菇等含有酪胺的食物产生严重不良反应。
基于MAOI 药物的成功,“单胺假说”于1965年被首次提出,它将人之所以会抑郁归结为脑中单胺递质功能不足所致,也就是去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)三种单胺递质密度水平较低。
图:抑郁与单胺递质缺乏的关系假设,来源:东方财富
遵循“单胺假说”,人类开始逐渐尝试通过阻断特定单胺重摄取进入神经末梢,以此达到提高单胺水平的目的,三环类(TCA)、四环类(HCA)以及选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRI)等药物就是如此被设计出来的。
图:抗抑郁症药物的发展,来源:东方财富
虽然“单胺假说”成就了多款抗抑郁药物,但依然无法解释许多现象。如可卡因和苯丙胺能够提高单胺功能,但却并无抗抑郁活性;再比如药物提升脑内单胺可以马上见效,但抗抑郁疗效出现却需要数周时间。
这些无法解释的现象预示着,“单胺假说”虽可作为抑郁症药物的研发逻辑,但其却并非人类致郁的全部原因,依然存在更深层次的发病机制。
正是因为人类尚没有搞清楚抑郁症的发病机制,因此抑郁症的治疗药物并没有统一的论调,市场中也有大量药物被用于抗抑郁治疗。对比中美两国市场份额前五的抑郁症药物,除文拉法辛外,其他四种药物均完全不同。
图:中美两国抑郁症药物市场格局,来源:锦缎研究院
具体来看,5-HT再摄取抑制剂均是两国抗抑郁药物市场占比最高的药物,不同的地方在于,美国市场更倾向于使用双单胺药物,而国内则更多应用单靶点药物。
从这样的市场格局中我们可以总结出两条规律:其一,即使存在很多双单胺药物,但医生的首选依然是5-HT再摄取抑制剂;其二,抑郁症药物尚无颠覆性药物,整个市场依然处于混战之中。
正是由于抑郁症药物格局混乱,因此人们才期待能有颠覆性的创新药统一市场格局。这一背景下,人们就对绿叶制药和Axsome Therapeutics公司于去年新获批的两款创新药充满了期待。
02
若欣林:传统技术路线的延伸
绿叶制药的若欣林摘得中国首款自主研发抗抑郁新药的“桂冠”,但其本质上却是一次传统技术路线的延伸。
从最早的MAOI药物算起,人类研发抗抑郁药物已经有近70年的时间,但在这一过程中却鲜有中国药企的身影,中国药企只能以仿制药的形式,参与国内市场的竞争。直至今年11月3日若欣林的获批,中国药企才在抗抑郁药物研发历史上取得“零的突破”。
当前主流抗抑郁药,均基于“单胺假说”研发,若欣林同样遵循这一原理。更确切的讲,若欣林是一款基于文拉法辛进行改良的药物,在原有文拉法辛的结构上增加了一个可以脱卸的基团。
文拉法辛是目前市场中主流的抗抑郁药物之一,曾在2005年成为全球销售额最高的抑郁症药物,通过抑制5-HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用。文拉法辛的原研药物由惠氏在1993年研发,后于2008年专利到期。
由于增加了一个可以脱卸的基团,使得若欣林不仅能够抑制5-HT和NE的再摄取,同时还能抑制DA的再摄取,成为市场中唯一的5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂。
从绿叶制药公布的III期临床研究结果看,若欣林治疗组较对照组表现出优异的数据,抑郁量表(MADRS)总分较基线变化明显优于对照组。安全性方面,若欣林治疗组同样反应优秀,不良反应多为轻、中度,较少导致治疗终止,且无药物相关的严重不良事件发生。
图:若欣林组与对照组MADRS总分变化
基于不俗的临床数据,若欣林得以在国内获批,这对于中国药企在抗抑郁症领域算得上是一次突破。尽管若欣林可以被看作是一款新药,但其更多的价值仍存在于意义层面,而非颠覆整个抑郁症药物行业。
尤其是双单胺药物并没有击败单胺药物成为市场主流,这就给若欣林的前景画上一个问号:5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂能够成为市场主流吗?它会不会仅成为一种填补空白的存在?
另一方面,由于若欣林严格遵循“单胺假说”的逻辑,因此它依然可能出现此前文拉法辛遇到的问题,如患者复发率高,对部分严重抑郁患者无效等。
概括而论,若欣林中国自主抗抑郁药物迈出的第一步,象征着中国药企开始朝着“抑郁症新药”的目标发力,而对于这款药物本身,投资者或许应该抱有更多的观望态度。
03
Auvelity:争议中的创新
区别于若欣林的迭代创新,美国获批的Auvelity则是一种基于新机制的药物,同时也是全球唯一一款能够迅速生效的抗抑郁口服药物。
Auvelity是一种复合药剂,由右美沙芬和安非他酮两种成分组成,其中右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂,是抗抑郁的主要成分,而安非他酮则能够防止右美沙芬的降解,提高它在血液中的水平和半衰期。
在Auvelity之前,FDA就曾批准另一款NMDA受体拮抗剂艾氯胺酮用于治疗抑郁症,只不过艾氯胺酮是以鼻息形式服用,使用起来并不方便。
NMDA受体拮抗剂药物突破了传统“单胺假说”的束缚,通过拮抗谷氨酸的NMDA受体,促进谷氨酸的释放,从而激活突触后神经元的AMPA受体。 这样做可以增强神经营养因子的信号传导,进而产生快速且可以持续的抗抑郁疗效。
上市之前,Auvelity曾做过包含1100余名抑郁症患者的III期临床试验,Auvelity治疗组的患者MADRS量较对照组下降明显,也并未出现明显的不良反应症状。尤其值得注意的是,Auvelity治疗组患者的MADRS评分在第1周就有了明显改善,而若欣林在第1周的表现却并不明显。
图:Auvelity与对照组MADRS总分变化
这意味着,基于新机理的Auvelity能够弥补传统单胺抗抑郁药物见效慢的弊端,甚至有望治疗传统药物无效的疑难患者,这对于抑郁症患者来说是一种有效的补充。
但即使如此,NMDA受体拮抗剂依然是一款存在很大争议的产品。无论是早先获批的艾氯胺酮,还是近期获批的右美沙芬,实则都具有潜在的成瘾性,美国曾不止一次出现青少年“软性成瘾”的情况,甚至艾氯胺酮就是“K粉”氯胺酮的S型对映体。
潜在的药物滥用风险导致NMDA受体拮抗剂必须被严格管控,病人只能在医院中使用,不能被轻易带回家。这对于需要长期用药的抑郁症患者而言,存在着极高的依从性门槛,限制了这种药物的进一步发展。
目前,Auvelity暂未在国内获批,但强生的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂实则已经在去年于国内获批上市,重度抑郁症患者已经能够用到新机制的药物,可有限的应用场景依然严格限制了它的发展。
NMDA受体拮抗剂药物的出现,让人类抗抑郁药物得以延伸至全新的极致领域,这是一种好的现象。但我们依然必须认清,无论是若欣林还是Auvelity都难以称得上终结抑郁症,因此人类与抑郁的战斗仍将是一个长期的过程。(作者:林晓晨)
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关键词:
谁能攻克抑郁症?,单胺,抗抑郁,拉法辛,美沙芬,抑郁症患者
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